En la revisión sistemática publicada por la “Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, ” en la “Revista Farmacia Hospitalaria”, se describe la forma en que se está aplicando actualmente a partir de la revisión de 66 casos clínicos que recogen diversas infecciones y vías de administración de los fagos.
Modelos de fagoterapia
Existen 2 modelos de fagoterapia: la pasiva y la activa, en función de la “multiplicidad de la infección” (MOI) aplicada para el tratamiento.
En el caso de aplicar una terapia pasiva, la concentración de fagos administrados debe exceder en gran medida la carga bacteriana, de forma que la PD no depende de la producción de progenie bacteriana.
En el caso de la terapia activa, la carga bacteriana excede el umbral de proliferación (concentración bacteriana mínima para aumentar la concentración de fagos) y los fagos exceden el umbral de inundación (la concentración mínima de fagos para que descienda la carga bacteriana); de esta forma, se asegura que el producto de fagos administrado elimina la bacteria.
Los estudios secundarios de la fagoterapia, deben establecer los niveles de toxicidad de los fagos (PTMP), que vienen dados por la presencia de endotoxinas derivadas del cultivo bacteriano empleado para propagar el fago.
Por ello, todos los PTMP deben ser sometidos a procesos de purificación por cromatografía.
Terapia de fagos
La terapia de fagos hace referencia a la administración de fagos como tratamiento antimicrobiano para infecciones bacterianas.
A pesar de que estos tienen actividad antimicrobiana por sí mismos, en muchos casos se usan en combinación con antibióticos, ya que se genera un efecto sinérgico denominado “PAS” (Phage-Antibiotic Synergy) y se reduce la aparición de resistencias tanto frente a los fagos como a los antibióticos.
Revisión
En esta revisión de se han analizado 66 casos clínicos, recogidos en 25 publicaciones científicas, tratados mediante terapia con fagos combinada con terapia antibiótica.
En total, fueron analizados 25 tipos distintos de infecciones.
El 69% de los estudios se centraron en casos de:
- Bacteriemia (14%) y de infecciones protésicas (14%) seguidas por el choque séptico (8%),
- Infección en dispositivo de asistencia ventricular (LVAD) y el absceso epidural (7%),
- Las neumonías, las osteomielitis, las infecciones de injertos y las infecciones del tracto urinario (ITU), representaron cada una un 5% del total de casos analizados.
- En el 31% de los estudios restantes se analizaron 16 tipos distintos de infecciones.
En algunos casos, los estudios analizaron más de un tipo de infección en el mismo paciente.
Vías de administración:
IV, tópica (drenaje, intraoperativa, intraarticular, intralesional, intranasal, rectal, lavado bronquial), inhalatoria (nebulización, aerosol), nasogástrica y oral.
De todas ellas, la vía IV fue la más empleada (79%) seguida de la vía tópica.
- Bacteriemias, sepsis y osteomielitis, el tratamiento con fagos se aplicó de manera exclusiva por vía IV.
- Endocarditis, la vía IV se combinó con la administración por medio de drenaje,
- Abscesos se combinó con la administración local en el sitio de la infección.
- Infecciones pulmonares, los tratamientos se aplican tanto por vía IV como nasogástrica, y mediante nebulización.
- ITU, los tratamientos con fagos fueron administrados por vía IV, vía vaginal y vía intrarrectal.
- Infecciones de la articulación protésica el tratamiento fue administrado por vía tópica local, aplicando los fagos intraarticularmente en el foco de la infección.
- Infecciones de oídos fueron tratadas tanto por vía IV como por vía intraauricular.
Dosis
En estos estudios, las dosis de PTMP variaron en función del caso clínico, el tipo de infección y los PTMP aplicados.
Las dosis analizadas oscilaron entre 10 6 y 10 11 UFP/ml (unidades formadoras de placas/mililitro), aunque en la mayoría de los casos estudiados se aplicaron 10 9 UFP/ml.
Los tratamientos PTMP suelen prepararse en un tampón de NaCl al 0,9% y tener una posología de administración de 2 a 24 h, siendo las más comunes las de 6 y 12 horas.
Farmacología – Medicamento
Los fagos, al tratarse de entidades biológicas que se pueden usar para el tratamiento o prevención de infecciones, además de usarse en el diagnóstico de enfermedades, se ajustan a la definición de medicamento, por lo que pueden enmarcarse dentro de la farmacología.
Al igual que para el resto de los medicamentos, para los PTMP es necesario establecer unos valores de PK/PD, de forma que estos se puedan aplicar de manera uniforme y segura a los pacientes.
Mecanismo de Acción (MOI o Mechanism of Action)
MOI, es el fundamento de la farmacología. Se refiere a la interacción bioquímica específica a través de la cual una sustancia farmacológica produce su efecto terapéutico en el organismo
Hay que tener en cuenta, además, que cuanto mayor sea la MOI mayor es la velocidad a la que las bacterias desarrollan resistencia frente a los fagos, y por ello es importante encontrar el equilibrio entre bacterias y fagos.
La diferencia con respecto a la administración de un antibiótico es que en este caso la exposición al fármaco es una variable independiente en la relación exposición y respuesta, mientras que, en el caso de la administración de fagos, la exposición no es una variable independiente, ya que existe una relación depredador-presa.
Eficacia
Los estudios analizados en esta revisión demuestran que la administración de la terapia con fagos es eficaz en un 68% de los casos, con erradicación bacteriana (cultivos negativos), mientras que en el 77% de los casos hubo una mejoría clínica, dato similar al obtenido en un estudio en el que se revisaron 100 casos clínicos tratados con terapia de fagos.
Vía oral
Aunque la vía oral es el modo de administración más cómodo para los medicamentos en humanos, la biodisponibilidad de los PTMP administrados por esta vía suele ser escasa.
No obstante, la administración oral sigue siendo una estrategia prometedora para tratar infecciones bacterianas del tracto gastrointestinal, pero requiere de más estudios preclínicos en los que se analice la sensibilidad al pH de los PTMP, la adsorción al contenido intestinal, así como la inactivación de los fagos por el suero y sangre.
Vía nasal
Los PTMP administrados por vía nasal han demostrado una buena eficacia contra las infecciones respiratorias a pesar de su escasa biodisponibilidad.
Vía tópica
Los datos sobre la administración sistémica de PTMP tras la aplicación tópica sobre la piel intacta son pocos, y han demostrado tener una escasa penetración y biodisponibilidad de los PTMP. A pesar de eso, los PTMP aplicados tópicamente fueron eficaces contra las infecciones locales de heridas.
Vía intravenosa
La administración IV ha demostrado una administración sistémica eficaz de los PTMP, ya que proporciona una buena penetración en los tejidos, especialmente en aquellos afectados por el proceso inflamatorio, ya que tienen aumentada la permeabilidad de las barreras endoteliales; también se consiguió una absorción rápida por vía intraperitoneal, intramuscular y subcutánea.
Distribución
Los estudios dirigidos a analizar la distribución de los PTMP en los órganos han revelado que, tras la administración IV, los órganos en los que se encontró un mayor número de fagos fueron el hígado y el bazo, responsables de la filtración de cuerpos extraños de la sangre.
Microbiota
También se puso de manifiesto que es importante tener en cuenta la microbiota, ya que pueden existir cepas bacterianas con receptores para los fagos empleados, de manera que actúen como quimio-atrayentes afectado a la distribución de los fagos.
A medida que las infecciones producidas por bacterias resistentes a múltiples antibióticos aumentan rápidamente, también lo hace la necesidad de desarrollar terapias alternativas como la fagoterapia.
Cabe destacar que el ritmo de adquisición de conocimiento sobre la PK/PD de los fagos es inferior al de su creciente necesidad terapéutica.
