Desde la introducción del primer antibiótico en la práctica clínica, la utilidad de estos compuestos antimicrobianos ha quedado ampliamente demostrada, pero en las últimas décadas el desarrollo de resistencias antimicrobianas y la aparición y dispersión de microorganismos multirresistentes ha hecho de la búsqueda de nuevos agentes antimicrobianos una necesidad.
Esta necesidad ha despertado el interés en el uso de los bacteriófagos como agentes antimicrobianos.
Los bacteriófagos son virus que infectan a las bacterias, fueron descubiertos por Frederik Twort en 1915 y usados como antimicrobianos por primera vez por Félix d’Hérelle en 1917, hasta la aparición de los antibióticos en la década de los años 30 del siglo XX.
Para poder aplicar de manera segura y generalizada esta terapia, es necesario establecer los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) para su uso en humanos.
Especificidad, autoamplificación y sinergia
En comparación con los antibióticos, la terapia con fagos ofrece: mayor especificidad, de forma que la microbiota queda protegida; baja toxicidad, los fagos forman parte del microbioma, no infectan células eucariotas y son bien tolerados; autoamplificación, los fagos se replican en el sitio de la infección, aumentando su número de manera exponencial; y sinergia en el uso combinado con antibióticos, mejorando la actividad de ambos y reduciendo, en muchos casos, la resistencia.
Terapia con fagos o PTMP
La Comisión Europea de Farmacopea ha elaborado una lista de prioridades del periodo 2023–2025, donde se incluyó el desarrollo de productos medicinales para «terapia con fagos o PTMP»- (Phage Therapy Medicinal Products).
Los PTMP son preparados de fagos naturales o genéticamente modificados que se usan para tratar o prevenir infecciones bacterianas en animales o en humanos.
Los PTMP pueden estar constituidos por un único fago o bien por una mezcla varios, lo que también se conoce como «cóctel de fagos», combinados con excipientes.
La aplicación de la terapia con fagos debe estar sujeta a las mismas consideraciones que otro tipo de farmacoterapias, estando sujetos a estudios de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD).
La revisión sistemática publicada por la “Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria” en la “Revista Farmacia Hospitalaria” se analizan los criterios necesarios para poder establecer la PK/PD de esta terapia.
Farmacocinética y farmacodinamia
Tanto los nuevos tratamientos como aquellos que se tienen que optimizar, requieren del conocimiento de los mecanismos implicados en la evolución de su concentración en el organismo humano (PK), así como de los efectos que sobre él puedan tener (PD).
A la hora de administrar un agente antimicrobiano, como un bacteriófago, a un paciente, es necesario evaluar y conocer la dosis que hay que administrar, y para ello hay que situar el comportamiento farmacocinético en el contexto de sus características farmacodinámicas.
Para establecer la PK en la terapia con fagos, hay que tener en cuenta cómo los fagos interaccionan en el organismo, y por ello se deben evaluar la “absorción, distribución, metabolismo y eliminación” (ADME) de los PTMP y, por otro lado, la titulación de los PTMP durante el período de tratamiento.
El conocimiento de la PD implica la realización de estudios farmacodinámicos primarios y secundarios.
Los estudios primarios, en el caso de la terapia con fagos, analizan la relación entre la concentración de estos y la eliminación de las bacterias, mientras que los estudios secundarios analizan los efectos adversos de esta terapia.
En el caso de los estudios primarios en terapia con fagos, se debe establecer la concentración de fagos necesaria para ser eficaces, siendo capaces de eliminar, o al menos reducir, el recuento bacteriano en infecciones, con el fin de reestablecer el estado de salud previo a la enfermedad o aliviar algunos síntomas de esta.
Principios farmacocinéticos en la terapia con fagos
El conocimiento del ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) y de la titulación de los PTMP (concentración de fagos activos presentes en una solución) a lo largo de la terapia es necesario para conocer las interacciones entre el cuerpo y los fagos.
También es importante conocer previamente los parámetros fisicoquímicos que permiten la estabilidad durante el almacenamiento.
Para poder determinar la farmacocinética de los fagos en el cuerpo, es importante saber cuál es el número inicial de fagos que se aplica en el tratamiento. Se emplea el método indirecto de recuento de placas de lisis en un cultivo de una cepa bacteriana huésped.
Debe tenerse en cuenta que el número de placas no siempre representa el número total de partículas de fagos presentes en un sistema, ya que solo se tienen en cuenta aquellas con capacidad de lisar y propagarse de manera visible.
La selección de la bacteria huésped es importante, ya que, dependiendo de la capacidad del fago para lisarla, se puede infravalorar el número de fagos o su actividad. Por ello, es necesario calcular la eficiencia de placa o en la cepa diana.
A su vez, la estabilidad de los fagos puede variar y debe ser controlada tanto durante su almacenamiento como durante su administración.
Por este motivo, es necesario establecer y mantener los valores adecuados de pH, temperatura y fuerza iónica, en cada PTMP que se utilice en fagoterapia.
Una vez conocida la concentración inicial de fagos que se administran, es importante elegir la vía de administración, ya que, en función de esto, el ADME va a ser diferente. Así, los fagos se pueden administrar por vía intravenosa (IV), intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, inhalada, intranasal, endotraqueal, intrauterina, rectal, vaginal y tópica.
Inactivación y eliminación de los fagos
El metabolismo es responsable de la inactivación y eliminación de los PTMP.
Los fagos se acumulan sobre todo en el hígado y en el bazo, y son estos órganos los responsables de su inactivación y de su eliminación.
Las células de Kupffer del hígado son más eficaces que los macrófagos esplénicos a la hora de fagocitar los fagos.
El bazo, sin embargo, tiene un papel en la inmunidad adaptativa al estimular la producción de anticuerpos para inactivar los fagos en lugar de la fagocitosis.
Una gran mayoría de medicamentos son excretados en la orina, sin embargo, la eliminación de los fagos a través de esta vía es baja, además de mostrar diferencias asociadas a la edad y a la enfermedad, la función renal y la variabilidad en la transcitosis del fago.
Principios farmacodinámicos en terapia con fagos
Para establecer la concentración de fagos que nos permita realizar estudios primarios, se debe calcular el valor de la “multiplicidad de la infección” (MOI), que se define como la relación existente entre un agente infeccioso y su diana.
En el caso de la terapia con fagos, es el número de fagos existente por célula bacteriana, aunque, en este caso, el número de fagos añadido no siempre representa el número de fagos que interactúa con las bacterias.
Dado el espacio asignado continuamos esta presentación en forma independiente, sugerimos leer: Resistencia Bacteriana – Tratamiento
