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31/01/2022

Atrofia muscular espinal (AME): el tratamiento genético más caro

. Lectura de 5 minutos

El Ministerio de Salud de España  lo ha incluido en la prestación farmacéutica del sistema nacional de salud para los pacientes que la sufren.

La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba una serie de enfermedades genéticas, caracterizadas por la debilidad como consecuencia de la descomposición de la motoneurona muscular que puede llegar a afectar al habla, respiración y movimientos.

Entre las enfermedades neuromusculares, la AME, tiene una prevalencia de 2 afectados por cada 100.000 personas. En España, se estima que entre 800 y 1000 personas padecen Atrofia Muscular Espinal.

Historia y herencia:

En 1891 fueron realizadas las primeras observaciones de AME por Guido Werdnig, en 1990,se determinó que la causa de la misma se localizaba en el cromosoma 5.

Cinco años después, gracias a Dra. Judith Melki, se localizó la lesión genética que produce la AME. Dicha lesión, presente en el 95% de los enfermos, corresponde a la pérdida o deleción de un pequeño fragmento de ADN del gen SMN1.

Al tratarse de un trastorno autosómico recesivo, esta pérdida de ADN está presente tanto en el cromosoma heredado de la madre como en el del padre Es decir, ambos padres han de tener una copia del gen defectuoso para transmitírsela a la descendencia, la probabilidad de tener un hijo enfermo sería del 25%.

Sabiendo ya cómo se hereda el gen defectuoso, detallaremos las características de este gen pero sobre todo, de la proteína que codifica.

 La proteína SMN:

La proteína SMN (Survival Motor Neuron), como su nombre indica, es necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras. Esta proteína se expresa en todos los tejidos y se localiza tanto en el citoplasma como en el núcleo celular.

Las motoneuronas son neuronas especializadas en la transmisión del impulso nervioso a los músculos. Es decir, se encargan de transformar la voluntad de, por ejemplo, mover el brazo, a producir su movimiento.

La proteína SMN está codificada por dos genes: el SMN1, el cual, produce la proteína completa y el SMN2, que produce una pequeña cantidad de la proteína completa pero principalmente produce una forma defectuosa.

Cuando se producen mutaciones en el gen SMN1, la cantidad de proteína codificada prácticamente desaparece, debido a que los niveles de proteína que puede proporcionar SMN2 no son suficientes.

Por regla general, cuantas más copias del gen SMN2 tiene el paciente, la enfermedad es menos grave.

Se puede concluir que la atrofia muscular espinosa ocurre como consecuencia de la carencia de la proteína SMN completa, y que su nivel de gravedad está influenciado principalmente por la complementación del gen SMN2.

No se sabe con certeza por qué las motoneuronas son tan sensibles a los niveles bajos de SMN. La hipótesis más aceptada, sugiere que la deficiencia de SMN provoca la  transcripción incorrecta de una serie de proteínas necesarias para el adecuado funcionamiento de las motoneuronas.

Como consecuencia, los músculos se quedan sin la estimulación necesaria para ser funcionales, por lo tanto acaban perdiendo fuerza y, finalmente, atrofiándose.

Tipos de Atrofia Muscular Espinal:

Hay 4 tipos diferentes de atrofia y  todos tienen en común defectos en el gen SMN1, su gravedad está determinada por la cantidad de copias del gen SMN2, 1-2 para la forma más grave y hasta 5 en la más leve

El tipo I es el que menos copias del gen SMN2 tiene, es el más grave, el más frecuente (60-70%), y aparece precozmente en los primeros seis meses de vida. Los niños no pueden sentarse ni pararse, tienen dificultad para  tragar y respirar,  con el porcentaje de mortalidad más elevado y con una esperanza de vida de hasta dos años.

El tipo ll, los síntomas aparecen entre los 6 y 18 meses. Los niños pueden sentarse sin apoyo pero no caminar, presentan problemas respiratorios , afecta un 30 % de los pacientes, los cuales con tratamiento pueden llegar a la adolescencia.

El tipo lll, aparece entre los dos y diecisiete años , pueden caminar solos pero no correr ni o subir escaleras, afecta al 10% y con tratamiento tienen una expectativa normal.

El tipo lV, aparece a partir de los 21 años, es la forma más leve, representan un 5 % de los casos, sus síntomas son debilidad muscular y temblores, pueden realizar su vida normalmente con expectativa de vida normal.

Para confirmar la presencia de la enfermedad, el procedimiento habitual, es la realización de un análisis genético.

Se toma una muestra de sangre y se analiza si contiene una mutación específica en el gen SMN1 y  se puede determinar también las copias de gen SMN2 existentes.

Este análisis puede hacerse también antes de que el bebé nazca si se han confirmado antecedentes familiares. Se realizará entonces una amniocentesis, Esta prueba determina si el gen SMN1 está o no mutado.

En la mayoría de los casos, entre un 90 y un 95%, la deficiencia  está causada por las mutaciones en este gen. En los casos en los que no se encuentran cambios genéticos, hay otros test que se pueden llevar a cabo para determinar la presencia de la enfermedad, puede ser  exámenes físicos, electromiografías, estudios de conducción nerviosa o biopsias musculares.

Tratamientos:

Existen dos formas de encarar el tratamiento: una dirigida a resolver la falta de proteína característica de la enfermedad y otra encaminada a convivir con ella.

En el primer caso,  hay algunos tratamientos disponibles que pueden ayudar a controlar los síntomas y prevenir complicaciones. Por ejemplo, el Risdiplam incrementa los niveles de la proteína SMN, regulando la expresión de la proteína SMN a partir del gen SMN2.

El último tratamiento que se ha conocido en mercado es Zolgensma,  medicamento que  sólo está  indicado para menores de 2 años que presentan la tipología I de AME.

Zolgensma, se administra por vía intravenosa en una única dosis, tiene como principio activo Onasemnogén abeparvovec.

Es un medicamento de terapia génica que aumenta los niveles de expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, abriendo un nuevo abordaje de la causa de esta enfermedad monogénica.

El objetivo final de este tratamiento, es reparar los genes dañados posibilitando producir en cantidades normales la proteína SMN.

Zolgensma está basada en adenovirus genéticamente modificados que actúan como transportadores de una copia corregida del gen SMN1, buscando que este gen modificado se exprese en las motoneuronas.

A pesar de los prometedores resultados que está teniendo, su utilización ha levantado mucha polémica como consecuencia de su elevado precio: 2.1 millón de dólares la dosis.

El Ministerio de Sanidad de España ha incluido en la prestación farmacéutica del  Sistema Nacional de Salud (SNS) el tratamiento para pacientes con AME tipo 1 y presintomáticos.

La fijación del precio de este medicamento fue acordada en la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIPM) basándose en un modelo de financiación mixto compuesto por un acuerdo de pago por resultados, un acuerdo de pago por volumen y un protocolo médico.

Los tratamientos disponibles dirigidos a recuperar la proteína SMN funcional  no son completamente efectivos.

No curan la AME de forma definitiva.

Fuentes:

+ La Moncloa :https://www.lamoncloa.gob.es/serviciosdeprensa/notasprensa/sanidad14/Tesis doctoral. Laura Torres Benito.  * Genotipia:  https://genotipia.com/atrofia-muscular-espinal-la-enfermedad-genetica-mas-cara

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