Investigadores del MIT descubren que las variaciones circadianas en la función hepática desempeñan un papel importante en la forma en que se descomponen los medicamentos en el cuerpo.
Según un nuevo estudio del MIT, administrar medicamentos en diferentes momentos del día podría afectar significativamente la forma en que se metabolizan en el hígado.
Utilizando hígados diminutos, diseñados, derivados de células de donantes humanos, los investigadores descubrieron que muchos genes implicados en el metabolismo de los fármacos están bajo control circadiano.
Estas variaciones circadianas afectan la cantidad de fármaco disponible y la eficacia con la que el cuerpo puede descomponerlo.
Por ejemplo, descubrieron que las enzimas que descomponen el Tylenol y otras drogas son más abundantes en ciertos momentos del día.
En general, los investigadores identificaron más de 300 genes hepáticos que siguen un reloj circadiano, incluidos muchos implicados en el metabolismo de los fármacos, así como en otras funciones como la inflamación.
El análisis de estos ritmos podría ayudar a los investigadores a desarrollar mejores programas de dosificación para los medicamentos existentes.
«Una de las primeras aplicaciones de este método podría ser ajustar los regímenes farmacológicos de medicamentos ya aprobados para maximizar su eficacia y minimizar su toxicidad», dice Sangeeta Bhatia, profesora John y Dorothy Wilson de Ciencias y Tecnología de la Salud y de Ingeniería Eléctrica y Informática en el MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES).
El estudio también reveló que el hígado es más susceptible a infecciones como la malaria en ciertos puntos del ciclo circadiano, cuando se producen menos proteínas inflamatorias.
Bhatia es el autor principal del nuevo estudio, que aparece hoy en Science Advances y la autora principal del artículo es Sandra March, científica investigadora del IMES.
Ciclos metabólicos
Se estima que alrededor del 50 por ciento de los genes humanos siguen un ciclo circadiano y muchos de estos genes están activos en el hígado.
Sin embargo, explorar cómo los ciclos circadianos afectan la función hepática ha sido difícil porque muchos de estos genes no son idénticos en ratones y humanos, por lo que no se pueden utilizar modelos de ratón para estudiarlos.
El laboratorio de Bhatia ha desarrollado, previamente, una forma de cultivar hígados miniaturizados utilizando células hepáticas llamadas hepatocitos, procedentes de donantes humanos.
En este estudio, se propusieron investigar si estos hígados diseñados tienen sus propios relojes circadianos.
Trabajando con el grupo de Charles Rice en la Universidad Rockefeller, identificaron condiciones de cultivo que respaldan la expresión circadiana de un gen del reloj llamado Bmal1.
Este gen, que regula la expresión cíclica de una amplia gama de genes, permitió que las células del hígado desarrollaran oscilaciones circadianas sincronizadas.
Luego, los investigadores midieron la expresión genética en estas células cada tres horas durante 48 horas, lo que les permitió identificar más de 300 genes que se expresaban en ondas.
La mayoría de estos genes se agruparon en dos grupos: alrededor del 70 por ciento de los genes alcanzaron su punto máximo juntos, mientras que el 30 por ciento restante estaba en su punto más bajo cuando los demás alcanzaron su punto máximo.
Estos incluían genes implicados en una variedad de funciones, incluido el metabolismo de los fármacos, el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y varios procesos inmunológicos.
Una vez que los hígados diseñados establecieron estos ciclos circadianos, los investigadores podrían usarlos para explorar la manera en que los ciclos circadianos afectan la función hepática.
En primer lugar, se propusieron estudiar cómo la hora del día afectaría el metabolismo de los fármacos, analizando dos fármacos diferentes: el paracetamol (Tylenol) y la atorvastatina, un fármaco utilizado para tratar el colesterol alto.
Cuando Tylenol se descompone en el hígado, una pequeña fracción del fármaco se convierte en un subproducto tóxico conocido como NAPQI. Los investigadores encontraron que la cantidad de NAPQI producida puede variar hasta en un 50 por ciento, dependiendo de la hora del día en que se administra el medicamento. También encontraron que la atorvastatina genera mayor toxicidad en ciertos momentos del día.
Ambos fármacos son metabolizados en parte por una enzima llamada CYP3A4, que tiene un ciclo circadiano. CYP3A4 participa en el procesamiento de aproximadamente el 50 por ciento de todos los medicamentos, por lo que los investigadores ahora planean probar más de esos medicamentos utilizando sus modelos de hígado.
«En este conjunto de medicamentos, será útil identificar el momento del día en el que administrar el medicamento para alcanzar la máxima eficacia y minimizar los efectos adversos», dice March.
Susceptibilidad a la infección
Muchos de los genes del hígado que muestran un comportamiento circadiano están implicados en respuestas inmunitarias como la inflamación, por lo que los investigadores se preguntaron si esta variación podría influir en la susceptibilidad a las infecciones.
Para responder a esa pregunta, expusieron los hígados modificados al Plasmodium falciparum , un parásito que causa la malaria, en diferentes puntos del ciclo circadiano.
Estos estudios revelaron que los hígados tenían más probabilidades de infectarse después de la exposición en diferentes momentos del día.
Esto se debe a variaciones en la expresión de genes llamados genes estimulados por interferón, que ayudan a suprimir las infecciones.
«Las señales inflamatorias son mucho más fuertes en ciertos momentos del día que en otros», dice Bhatia. «Esto significa que un virus como la hepatitis o un parásito como el que causa la malaria podría arraigarse mejor en el hígado en determinados momentos del día».
Los investigadores creen que esta variación cíclica puede ocurrir porque el hígado reduce su respuesta a los patógenos después de las comidas, cuando normalmente está expuesto a una afluencia de microorganismos que podrían desencadenar inflamación incluso sin ser dañinos en realidad no.
El laboratorio de Bhatia ahora está aprovechando estos ciclos para estudiar infecciones que generalmente son difíciles de establecer en hígados modificados, incluidas las infecciones por malaria causadas por parásitos distintos de Plasmodium falciparum .
«Esto es muy importante, porque simplemente configurando el sistema y eligiendo el momento adecuado de infección, podemos aumentar la tasa de infección en un 25 por ciento, permitiendo pruebas de detección de drogas que de otro modo no serían prácticas», dijo March.
La investigación fue financiada por el programa MIT-France de Iniciativas Internacionales de Ciencia y Tecnología del MIT, la subvención (básica) de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia y la Agencia Nacional de Investigación de Francia.
