Esta innovadora terapia, ha sido desarrollada por científicos de la Universidad de California en San Francisco y de Contineum Therapeutics, han desarrollado un fármaco que estimula al organismo a reemplazar el aislamiento perdido, denominado mielina.
Este se dirige a un receptor específico, el M1R, y ha demostrado ser eficaz en modelos animales.
PIPE-307 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II y ofrece esperanzas de convertirse en un tratamiento revolucionario que podría detener e incluso curar el daño causado por la EM.
Este nuevo enfoque podría transformar el futuro del tratamiento de la EM al abordar tanto los síntomas como el daño subyacente.
Datos clave
- Restauración de la mielina: PIPE-307 estimula la regeneración de la mielina, revirtiendo potencialmente el daño nervioso relacionado con la EM.
- Acción dirigida: el medicamento se dirige con precisión al receptor M1R, lo que mejora su eficacia en el tratamiento de la EM.
- Ensayos clínicos: PIPE-307 se encuentra en ensayos de fase II y muestra potencial como tratamiento transformador para la EM.
La esclerosis múltiple (EM) degrada el aislamiento protector que rodea las células nerviosas, dejando sus axones, que transportan los impulsos eléctricos, expuestos como cables desnudos.
Esto puede causar problemas devastadores en el movimiento, el equilibrio y la visión; y sin tratamiento, puede provocar parálisis, pérdida de independencia y una reducción de la esperanza de vida.
La nueva terapia, llamada PIPE-307, se dirige a un receptor en ciertas células del cerebro que las estimula a madurar y convertirse en oligodendrocitos productores de mielina.
Una vez que se bloquea el receptor, los oligodendrocitos entran en acción y se envuelven alrededor de los axones para formar una nueva vaina de mielina.
Fue crucial demostrar que el receptor, conocido como M1R, estaba presente en las células que pueden reparar las fibras dañadas.
El científico de Contineu y primer autor Michael Poon, PhD, lo descubrió utilizando una toxina que se encuentra en el veneno de la serpiente mamba verde.
El trabajo, que aparece el 2 de agosto en PNAS , culmina una década de trabajo de los científicos de la UCSF Jonah Chan, PhD, y Ari Green, MD.
Chan dirigió al equipo que descubrió en 2014 un antihistamínico poco conocido como clemastina que podía inducir la remielinización, bloqueando los receptores muscarínicos.
“Hace diez años, descubrimos una forma en la que el cuerpo puede regenerar su mielina en respuesta a la señal molecular adecuada, lo que hace retroceder las consecuencias de la EM”, afirmó Chan, profesora distinguida de Neurología Debbie y Andy Rachleff en la UCSF y autora principal del artículo.
“Al estudiar cuidadosamente la biología de la remielinización, hemos desarrollado una terapia precisa para activarla: la primera de una nueva clase de terapias para la EM”.
Los beneficios de la clemastina comienzan con su efecto sobre las células precursoras de oligodendrocitos (OPC).
Estas células permanecen latentes en el cerebro y la médula espinal hasta que detectan tejido dañado. Luego se desplazan y dan lugar a oligodendrocitos, que producen mielina.
Por alguna razón, durante la EM, las células OPC se reúnen alrededor de la mielina en descomposición, pero no logran reconstruirla.
Chan descubrió que la clemastina activaba las células OPC al bloquear los receptores muscarínicos, lo que permitía que las células OPC maduraran y se convirtieran en oligodendrocitos productores de mielina.
Los nervios y su mielina son notoriamente difíciles de reparar, ya sea por EM, demencia u otras lesiones. Green y Chan realizaron un ensayo con clemastina en pacientes con EM y fue un éxito: fue la primera vez que un fármaco demostró la capacidad de restaurar la mielina perdida en la EM. Sin embargo, a pesar de que su uso es seguro, la clemastina solo tuvo una eficacia moderada.
“La clemastina no es un fármaco dirigido que afecta a varias vías diferentes en el cuerpo, pero desde el principio, vimos que su farmacología con los receptores muscarínicos podría indicarnos la próxima generación de terapias restaurativas en la EM”, dijo Green, Jefe de la División de Neuroinmunología y Biología Glial en el Departamento de Neurología de la UCSF y coautor del artículo.
Toxina de veneno de serpiente
Los investigadores continuaron utilizando la clemastina para comprender el potencial curativo de la regeneración de la mielina en la EM.
Desarrollaron una serie de herramientas para monitorear la remielinización, tanto en modelos animales de EM como en pacientes con EM, demostrando que los beneficios observados con la clemastina provenían de la remielinización, y señalando el camino para probar y evaluar nuevos medicamentos.
También, descubrieron que los beneficios de la clemastina provenían del bloqueo de solo uno de los cinco receptores muscarínicos, el M1R, pero el efecto sobre el M1R era moderado y el fármaco también afectaba a los demás receptores. El fármaco ideal debería centrarse en el M1R.
En ese momento, los científicos de la UCSF necesitaban un socio industrial para avanzar con el proyecto. Se formó Continume Therapeutics (conocida como Pipeline Therapeutics) para adoptar un enfoque meticuloso en la creación de ese fármaco ideal.
Chan y Green ayudaron a la empresa a confirmar que M1R era el objetivo adecuado para un fármaco remielinizante y a fabricar un fármaco que lo bloqueara exclusivamente.
Poon, un biólogo de Contineum, se dio cuenta de que MT7, una toxina que se encuentra en el veneno de la mortal serpiente mamba verde, podría revelar con exactitud dónde estaba M1R en el cerebro.
“Necesitábamos demostrar, que el M1R estaba presente en las células OPC que estaban cerca del daño causado por la EM. MT7, es exquisitamente selectivo para el M1R, cumplía con los requisitos”. dijo Poon
El investigador, utilizó MT7 para diseñar una etiqueta molecular para M1R que reveló anillos de OPC reuniéndose alrededor del daño en un modelo de ratón con EM y en tejido de EM humano.
Desarrollo de un fármaco listo para su uso clínico
Un equipo de químicos medicinales de Contineum, dirigido por Austin Chen, PhD, se puso a trabajar en el fármaco que Chan y Green imaginaron, diseñando PIPE-307 para bloquear potentemente el M1R y llegar al cerebro.
Los investigadores probaron los efectos del nuevo fármaco en las células OPC cultivadas en placas de Petri y en modelos animales de EM utilizando los métodos de Chan y Green para rastrear la remielinización.
PIPE-307 bloqueó el receptor M1R mucho mejor que la clemastina; impulsó a las células OPC a madurar hasta convertirse en oligodendrocitos y comenzar a mielinizar los axones cercanos; además atravesó la barrera hematoencefálica.
También, revirtió la degradación observada en un modelo de ratón con EM.
En el 2021, el PIPE-307 superó un ensayo clínico de fase I, que demostró su seguridad, actualmente, se está probando en pacientes con EM en la fase II.
Si tiene éxito, podría transformar el modo en que se trata la EM.
“Todos los pacientes a los que diagnosticamos EM llegan con algún grado de lesión preexistente”, afirmó Green. “Ahora podríamos tener la oportunidad no solo de detener su enfermedad, sino también de curarla”.
Continum Therapeutics posee los derechos de patente de PIPE-307.
