La vacuna basada en nanopartículas se muestra prometedora contra muchas variantes del SARS-CoV-2, así como contra otros sarbecovirus relacionados que podrían transmitirse a los humanos.
Una nueva vacuna experimental desarrollada por investigadores del MIT y Caltech podría ofrecer protección contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2, así como contra los coronavirus relacionados, conocidos como sarbecovirus, que podrían transmitirse de los animales a los humanos.
Además del SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, los sarbecovirus (un subgénero de los coronavirus) incluyen el virus que provocó el brote del SARS original a principios de la década de 2000.
Los sarbecovirus que circulan actualmente en murciélagos y otros mamíferos también podrían tener el potencial de propagarse a los humanos en el futuro.
Al unir hasta ocho versiones diferentes de proteínas de unión al receptor (RBD) del sarbecovirus a nanopartículas, los investigadores crearon una vacuna que genera anticuerpos que reconocen regiones de RBD que tienden a permanecer inalteradas en todas las cepas del virus.
Eso hace que sea mucho más difícil que los virus evolucionen para escapar de los anticuerpos inducidos por la vacuna.
«Este trabajo es un ejemplo de cómo la combinación de experimentos inmunológicos y computacionales puede ser fructífera», dice Arup K. Chakraborty.
El Dr. Chakraborty es profesor del Instituto John M. Deutch del MIT y miembro del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT y del Instituto Ragon del MIT, MGH y la Universidad de Harvard.
Chakraborty y Pamela Bjorkman, profesora de biología e ingeniería biológica en Caltech, son los autores principales del estudio, recientemente publicado en Cell .
Los autores principales del artículo son Eric Wang, PhD ’24, el posdoctorado de Caltech Alexander Cohen y el estudiante de posgrado de Caltech Luis Caldera.
Nanopartículas en mosaico
El nuevo estudio se basa en un proyecto iniciado en el laboratorio de Bjorkman, en el que ella y Cohen crearon una nanopartícula de 60 meris en “mosaico” que presenta ocho proteínas RBD diferentes del sarbecovirus.
El RBD es la parte de la proteína de la espícula viral que ayuda al virus a entrar en las células huésped.
También es la región de la proteína de la espícula del coronavirus que suele ser el objetivo de los anticuerpos contra los sarbecovirus.
Los RBD contienen algunas regiones que son variables y pueden mutar fácilmente para escapar de los anticuerpos.
La mayoría de los anticuerpos generados por las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se dirigen a esas regiones variables porque son más accesibles.
Esa es una de las razones por las que las vacunas de ARNm deben actualizarse para mantenerse al día con la aparición de nuevas cepas.
Si los investigadores pudieran crear una vacuna que estimule la producción de anticuerpos dirigidos a regiones RBD que no pueden cambiar fácilmente y son compartidas entre cepas virales, podría ofrecer una protección más amplia contra una variedad de sarbecovirus.
Células B
Una vacuna de este tipo tendría que estimular a las células B que tienen receptores (que luego se convierten en anticuerpos) que se dirigen a esas regiones compartidas o “conservadas”.
Cuando las células B que circulan en el cuerpo encuentran una vacuna u otro antígeno, sus receptores de células B, cada uno de los cuales tiene dos “brazos”, se activan con mayor eficacia si hay dos copias del antígeno disponibles para unirse a cada brazo.
Las regiones conservadas tienden a ser menos accesibles a los receptores de células B, por lo que si una vacuna de nanopartículas presenta solo un tipo de RBD, las células B con receptores que se unen a las regiones variables más accesibles tienen más probabilidades de activarse.
Para superar esto, los investigadores diseñaron una vacuna de nanopartículas que incluye 60 copias de RBD de ocho sarbecovirus diferentes relacionados, que tienen regiones variables diferentes pero regiones conservadas similares.
Debido a que se muestran ocho RBD diferentes en cada nanopartícula, es poco probable que dos RBD idénticos terminen uno al lado del otro.
Por lo tanto, cuando un receptor de célula B se encuentra con el inmunógeno de la nanopartícula, la célula B tiene más probabilidades de activarse si su receptor puede reconocer las regiones conservadas del RBD.
“El concepto detrás de la vacuna es que al mostrar todos estos RBD diferentes en la nanopartícula, se seleccionan células B que reconocen las regiones conservadas que comparten”, dice Cohen.
En estudios realizados en animales, los investigadores demostraron que esta vacuna, conocida como mosaico-8, produjo fuertes respuestas de anticuerpos contra diversas cepas de SARS-CoV-2 y otros sarbecovirus y protegió de los desafíos tanto del SARS-CoV-2 como del SARS-CoV (SARS original).
Anticuerpos ampliamente neutralizantes
Después de que estos estudios se publicaron en el 2021 y el 2022, los investigadores de Caltech se asociaron con el laboratorio de Chakraborty en el MIT para buscar estrategias computacionales que pudieran permitirles identificar combinaciones de RBD que generarían respuestas de anticuerpos aún mejores contra una variedad más amplia de sarbecovirus.
Los investigadores del MIT siguieron dos estrategias diferentes: primero, un análisis computacional a gran escala de muchas mutaciones posibles del RBD del SARS-CoV-2, y segundo, un análisis de las proteínas RBD naturales de los sarbecovirus zoonóticos.
Para el primer enfoque, los investigadores comenzaron con la cepa original del SARS-CoV-2 y generaron secuencias de alrededor de 800.000 candidatos a RBD haciendo sustituciones en lugares que se sabe que afectan la unión de anticuerpos a porciones variables del RBD.
Los investigadores eligieron 10 en función de lo diferentes que eran sus regiones variables. Los utilizaron para crear nanopartículas en mosaico recubiertas con dos o cinco proteínas RBD diferentes ( COM mosaic-2 y COM mosaic-5 ).
En su segundo enfoque, en lugar de mutar las secuencias RBD, los investigadores eligieron siete proteínas RBD naturales.
Utilizaron técnicas computacionales para seleccionar las que eran diferentes entre sí en regiones variables, pero que conservaban sus regiones conservadas. Las utilizaron para crear otra vacuna, mosaic-7 COM .
Una vez que los investigadores produjeron las nanopartículas RBD, evaluaron cada una de ellas en ratones.
Después de que cada ratón recibiera tres dosis de una de las vacunas, los investigadores analizaron qué tan bien se unían los anticuerpos resultantes y neutralizaban siete variantes del SARS-CoV-2 y otros cuatro sarbecovirus.
También compararon las vacunas de nanopartículas en mosaico con una nanopartícula que solo mostraba un tipo de RBD y con la partícula mosaic-8 original de sus estudios del 2021, 2022 y 2024.
Descubrieron que la COM mosaic-2 y la COM mosaic-5 superaron a ambas vacunas, y la COM mosaic-7 mostró las mejores respuestas de todas.
La COM mosaic-7 provocó anticuerpos que se unían a la mayoría de los virus analizados, y estos anticuerpos también pudieron evitar que los virus ingresaran a las células.
Esperan pasar a ensayos clínicos la nanopartícula COM mosaic-7, que tuvo un mejor rendimiento en el estudio actual.
Los investigadores planean trabajar en el rediseño de las vacunas para que puedan administrarse como ARNm, lo que facilitaría su fabricación.
