La fibrosis quística es una enfermedad crónica y progresiva, de origen genético, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR en sus siglas en inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).
Es producida por mutaciones en el gen CFTR localizado en el cromosoma 7.
Gen CFTR
Se distribuye en las células epiteliales del tejido que están relacionadas con la secreción y la absorción.
Este gen contiene la información para sintetizar una proteína denominada también CFTR que actúa como un canal localizado en la membrana apical de las células epiteliales en diferentes órganos (glándula de sudor, bronquios, páncreas, etc.)
La disfunción de la proteína CFTR destruirá el canal en la superficie que permite que el ion cloruro y el ion sodio entren y salgan de las células.
La reducción del líquido de la superficie de las vías respiratorias impide el balanceo de los cilios de la mucosa y la eliminación de moco.
La deshidratación de las secreciones normales y fisiológicas de los órganos (mucosidad broncopulmonar, jugos enzimáticos en el páncreas) provocando el espesamiento de las mismas y la obstrucción de sus espacios, generando las manifestaciones de la enfermedad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, etc.).
Las manifestaciones clínicas de la fibrosis quística incluyen la acumulación crónica de moco en las vías respiratorias y el crecimiento microbiano.
La invasión de células inflamatorias en los pulmones causa la respuesta inflamatoria persistente, esta respuesta conduce a una función pulmonar deteriorada y síntomas más graves.
Existen fármacos (potenciadores y moduladores) que se basan en corregir las anormalidades estructurales y funcionales del gen CFTR, con especial interés en la mutación de la F508del (clase II).
Mutación
La mutación de » F508del » se caracteriza no sólo por la síntesis de una proteína CFTR alterada que no alcanza o lo hace en una cantidad muy disminuida, en la superficie apical de la célula epitelial, sino también porque esta proteína presenta un defecto de apertura del canal.
Se han descripto más de 2.000 mutaciones del gen, aunque no todas son causantes de FQ.
Una prueba de sudor patológica ó el hallazgo de 2 mutaciones del gen CFTR causantes de FQ en trans (una en cada alelo), junto a manifestaciones clínica o antecedentes familiares o pesquisa neonatal positiva, confirma el diagnóstico.
La mutación F508del es la más frecuente en los pacientes con FQ.
Las mutaciones pueden estar presente en forma homocigota (la misma mutación en los dos genes, ej F508del/F508del) o heterocigota (distintas mutaciones en cada uno de los dos genes, ej F508del/G542X).
Tratamiento
Hasta hace unos pocos años los tratamientos disponibles actuaban más allá de la membrana celular (mucolíticos como la Dornasa alfa, agentes osmóticos como el cloruro de sodio 7%, antibióticos inhalados como tobramicina o colistina, kinesiología respiratoria, etc.) en forma sintomática.
La cura de la enfermedad estaría dada por el reemplazo del gen mutado en el cromosoma (terapia génica), método no disponible hasta la actualidad.
En los últimos años se han descubierto medicaciones (moduladores) que actúan modificando la función del canal CFTR.
Nuevo Tratamiento – Nuevos Moduladores
Los moduladores son moléculas pequeñas que restauran parcialmente la función del canal CFTR mutado, evidenciado a través de ensayos in vitro o in vivo.
En los últimos años el desarrollo de fármacos moduladores de CFTR como el ivacaftor, lumacaftor o el elexacaftor han representado un avance significativo para el tratamiento dirigido de la fibrosis quística en pacientes con mutaciones específicas.
Existen dos tipos de moduladores: los potenciadores y los correctores.
Los potenciadores mejoran la apertura del canal CFTR e incrementan el transporte del cloro cuando la proteína está inserta en la membrana apical.
Los correctores actúan mejorando el tráfico intracelular de la proteína desde el retículo endoplásmico hacia la membrana celular.
Aprobación
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) ha aprobado el nuevo fármaco triple modulador, Alyftrek (deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor), afirmando que es seguro y eficaz para personas elegibles con 1 o más mutaciones F508del u otra mutación en el gen CFTR que responda a Alyftrek, en personas de 6 años o más.
Esta aprobación se basa en el programa de fase 3 más completo jamás realizado en fibrosis quística, que incluye a más de 1000 pacientes en más de 20 países y más de 200 centros.
La siguiente etapa del proceso es la evaluación continua del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), que decidirá si debe estar disponible en el NHS.
Alyftrek es un nuevo fármaco modulador de triple combinación que se administra una vez al día y será una alternativa a Kaftrio.
Dos ensayos clínicos demuestran que el fármaco es tan eficaz como Kaftrio para mejorar la función pulmonar y más eficaz en la reducción de los niveles de cloruro en el sudor.
También podría ser una opción de tratamiento para personas con un pequeño número de mutaciones genéticas no cubiertas por la autorización de Kaftrio.
La FDA también ha aprobado el uso ampliado de TRIKAFTA (elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor e ivacaftor) para el tratamiento de personas con fibrosis quística de 2 años de edad o más, que tienen al menos una mutación F508del en el gen CFTR o una mutación que responde a TRIKAFTA según datos clínicos y/o in vitro.
Ninguna de estas terapias son lo suficientemente efectivas como para usarlas como tratamientos únicos.
Las terapias sintomáticas convencionales (antibióticos, mucolíticos, kinesioterapia, soporte nutricional entre otras) que permiten a gran cantidad de pacientes llegar a la vida adulta, son de gran importancia.
