El objetivo es mejorar la función pulmonar en pacientes que no pueden beneficiarse de los fármacos moduladores de CFTR.
En las últimas décadas, el desarrollo de los fármacos moduladores de CFTR, que corrigen parcial o totalmente los defectos de la causa genética de la fibrosis quística, ha representado un avance importante para los pacientes con mutaciones específicas.
Sin embargo, alrededor de un 10-15% de los afectados no pueden beneficiarse de estos fármacos debido a su perfil genético o a otros factores.
Para estos pacientes, es necesario encontrar estrategias terapéuticas alternativas.
En este contexto, un ensayo clínico dirigido por el Consorcio de Terapia Génica Respiratoria de Reino Unido, Oxford Biomedica y Boehringer Ingelheim evaluará una terapia génica inhalada que podría ofrecer beneficios a pacientes con fibrosis quística, independientemente de su mutación genética.
“Si bien el objetivo inmediato son aquellos pacientes que no son elegibles para los moduladores CFTR, esta nueva terapia tiene el potencial de lograr una mejora duradera de la función CFTR y la modificación de la enfermedad para las personas con fibrosis quística, independientemente de su tipo de mutación y, lo que es más importante, tiene el potencial de redosificación si es necesario”, ha destacado Eric Alton.
El Dr. Alton es profesor de Terapia Génica y Medicina Respiratoria en el Instituto Nacional del Corazón y Pulmón de Reino Unido, así como director internacional del proyecto.
La fibrosis quística, una compleja enfermedad genética
La fibrosis quística es una enfermedad genética hereditaria recesiva que afecta principalmente a los pulmones y el sistema digestivo.
Se produce por mutaciones en el gen CFTR, que codifica para una proteína del mismo nombre que regula el transporte de iones a través de la membrana celular.
La acción de CFTR facilita el equilibrio hídrico a través de la membrana, lo que contribuye a mantener las secreciones líquidas en la superficie de los pulmones y otros órganos.
Sin embargo cuando la función de CFTR está alterada se produce una acumulación de moco espeso en las vías respiratorias, lo que las hace más susceptibles a infecciones y dificulta la respiración.
Nueva terapia
En los últimos años el desarrollo de fármacos moduladores de CFTR como el ivacaftor, lumacaftor o el elexacaftor han representado un avance significativo para el tratamiento dirigido de la fibrosis quística en pacientes con mutaciones específicas.
No obstante, aquellos pacientes que no presentan las mutaciones con tratamientos específicos siguen careciendo de terapias que actúen sobre la raíz de la enfermedad.
La nueva terapia inhalada BI 3720931 busca identificar una solución para este grupo sin tratamiento específico, aunque su utilización podría extenderse a otros pacientes.
La terapia BI 3720931, que se evaluará en un ensayo denominado LENTICLAIR, utiliza un vector lentiviral para introducir una copia sana del gen CFTR en las células epiteliales de las vías respiratorias.
Este tipo de virus, que se modifica genéticamente para eliminar su capacidad patógena, tiene la característica que permite integrar el gen terapéutico en el genoma celular. Lo que los investigadores confían pueda permitir una expresión más duradera del gen CFTR.
Una característica clave de BI 3720931 es su administración en forma de aerosol, permitiendo que el vector llegue directamente a las células diana en los pulmones.
Esta vía de administración es menos invasiva que otras estrategias de terapia génica y facilita la entrega del tratamiento a las células afectadas sin necesidad de procedimientos sistémicos o inyecciones.
Ensayo internacional
El ensayo LENTICLAIR se desarrollará en diferentes centros de Reino Unido, Francia, Italia, Países Bajos y España.
Este ensayo, fase I/II, está liderado por el Imperial College London y su objetivo es evaluar la seguridad y eficacia del innovador tratamiento llamado BI 3720931, basado en vectores lentivirales modificados que llevan consigo una copia funcional del gen CFTR.
En lugar de actuar sobre la proteína defectuosa, esta terapia introduce directamente una copia sana del gen CFTR en las células epiteliales de las vías respiratorias.
Los vectores lentivirales son un tipo de terapia génica que explotan la capacidad de los lentivirus para infectar células humanas insertando su material genético en el genoma de sus células huéspedes.
Mediante la modificación de los lentivirus, los científicos han podido utilizarlos como vehículo para insertar genes beneficiosos en las células.
LENTICLAIR contará con la participación de 36 pacientes adultos con fibrosis quística y se dividirá en dos fases.
En la primera se administrarán diferentes dosis de la terapia para evaluar seguridad y tolerabilidad.
Los participantes se dividirán en tres grupos, que comenzarán su parte del ensayo uno tras otro.
Cada grupo recibirá una dosis diferente de BI 3720931. El grupo 1 comienza con la dosis más baja, seguido del grupo 2 con la dosis media y el grupo 3 con la dosis más alta.
La terapia se administrará mediante un nebulizador y cada participante recibirá una dosis única de BI 3720931.
Durante el estudio, los participantes continuarán tomando sus medicamentos habituales.
Tras esta dosis, los médicos supervisarán de cerca la salud de los participantes en el centro de estudio durante los primeros 3 días posteriores al tratamiento, permaneciendo hospitalizados un total de 6 días y 5 noches.
Posteriormente, asistirán a visitas regulares con su equipo habitual de atención para la fibrosis quística.
La participación en el estudio tiene una duración de 7 meses.
Una vez seleccionadas las dosis más adecuadas comenzará la segunda fase, que consistirá en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la eficacia del tratamiento en la mejora de la función pulmonar de los pacientes.
Una vez finalizado el ensayo los participantes serán monitorizados a largo plazo en otro estudio, denominado LENTICLAIR-ON.
Se espera que los resultados finales del ensayo estén disponibles en 2027.
“Estamos abriendo nuevos caminos en este ensayo con una terapia génica que tiene el potencial de una expresión duradera de CFTR”, ha destacado Jane Davies, profesora en el Instituto Nacional del Corazón y Pulmón de Reino Unido y directora del ensayo en Reino Unido.
“Me gustaría expresar mi reconocimiento a las personas que viven con fibrosis quística y están dispuestas a dedicar su tiempo a los ensayos de nuevos fármacos, sin las cuales no podríamos lograr este tipo de avances, refirió la doctora.”
Esta investigación está respaldada por la financiación del Centro de Investigación Biomédica Imperial del Instituto Nacional de Salud y Atención (NIHR), una asociación de investigación traslacional entre Imperial College London e Imperial College Healthcare NHS Trust.
