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10/10/2024

Nuevo fármaco – Resistencias del parásito de la malaria

Por Dr. Armando Rosselli

. Lectura de 4 minutos

El trabajo ha estado liderado por científicos de las universidades de California en Riverside e Irvine y la Facultad de Medicina de Yale (todas en EE UU).

El experimento se ha llevado a cabo con un modelo de ratón humanizado que se desarrolló en el Centro de I+D de Salud Global de GSK en Tres Cantos (Madrid).

El trabajo fue publicado en la revista Science, dando a conocer los resultados y el mecanismo de acción de un nuevo fármaco que vence varias de estas resistencias.

Casi el total de muertes por paludismo en el mundo están causadas por Plasmodium falciparum, un parásito que muta constantemente para sobrevivir a los tratamientos. Investigadores de EE UU han desarrollado un nuevo compuesto que ha mostrado resultados exitosos en un modelo de ratón modificado para portar sangre humana, desarrollado en el Centro de I+D de GSK en Tres Cantos, Madrid.

El parásito causante de la malaria , Plasmodium falciparum, transmitido por el mosquito Anopheleses responsable de la mayoría de los casos en el mundo.

En el 2022, cerca del 96 % de todas las muertes por paludismo se atribuyeron a esta especie, y la mayoría de los casos se produjeron en el África subsahariana, donde esta enfermedad es más prevalente, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

En el 2022 se registraron 249 millones casos de paludismo, una cifra que supera el nivel de 2016, antes de la pandemia de COVID-19.

En América, los casos y la incidencia bajaron en los dos últimos años y la mortalidad es muy baja.

La OMS atribuye el incremento a las alteraciones de la salud pública inducidas por el coronavirus, las crisis humanitarias, la resistencia a los medicamentos y los insecticidas, y a los efectos del calentamiento global.

El cambio climático y sus efectos, particularmente los eventos extremos y las olas de calor, plantean un riesgo sustancial para el avance mundial de la lucha contra la malaria

En el 2018, se publicó un estudio en Science que identificaba numerosas mutaciones que permiten que el P. falciparum se vuelva resistente al arsenal de tratamientos que se van desarrollando.

Eficacia frente a cepas resistentes 

El medicamento, denominado MED6-189, ha demostrado eficacia contra cepas de P. falciparum sensibles y resistentes a los medicamentos, tanto in vitro como en los ratones modificados para que tuvieran sangre humana.

MED6-189 tiene un doble mecanismo de acción que hace más difícil que los parásitos desarrollen múltiples mutaciones en su genoma para sobrevivir al fármaco, refiere

Karine Le Roch, autora principal del estudio (UC Riverside)

Según explica la catedrática de Biología Molecular y Celular de la UC Riverside y autora principal del artículo, “MED6-189 actúa no solo en el apicoplasto, un orgánulo específico de las células de P. falciparum, sino también en las vías de tráfico vesicular. Este doble mecanismo de acción hace más difícil que los parásitos desarrollen múltiples mutaciones en su genoma para sobrevivir al fármaco”.

Le Roch refirió que “la interrupción del apicoplasto y del tráfico vesicular bloquea el desarrollo del parásito y, por tanto, elimina la infección en los glóbulos rojos y en el modelo de ratón humanizado”.

Además, el equipo descubrió que el medicamento es potente también contra otros parásitos zoonóticos de Plasmodium, como P. knowlesi y P. cynomolg”.

Una nueva clase de compuesto

La investigadora señala subraya, “es fundamental identificar nuevas clases de compuestos que no se hayan utilizado antes y que se dirijan a nuevas enzimas y vías moleculares”.

“MED6-189 es un compuesto muy potente con valores de IC50 (concentración inhibitoria media) similares a los de los antimaláricos eficaces.También es activo contra múltiples cepas de malaria sensibles y resistentes a los fármacos”.

Participación española

Le Roch explica que resulta imposible probar la actividad de un compuesto contra parásitos humanos de la malaria utilizando un modelo estándar de ratón (estos animales no se infectan con P. falciparum): “Por ello, en el estudio usamos un modelo de ratón humanizado diseñado para tener sangre humana”.

Esto se hizo en colaboración con el equipo de Javier Gamo, director del Centro de I+D de Salud Global de GSK en Tres Cantos.

Gamo detalló que en el trabajo investigadores de su grupo modificaron genéticamente a los roedores para que “fueran capaces de recibir y estabilizar en su sistema sanguíneo transfusiones de eritrocitos humanos, y así ser humanizados e infectados con P. falciparum para determinar la eficacia in vivo de este antimalárico contra el parasito real que infecta al ser humano”.

El equipo también testó el compuesto contra P. knowlesi, un parásito que infecta a monos, y halló que eliminaba los glóbulos rojos infectados por el patógeno.

Extraído de esponjas marinas

El nuevo antipalúdico es un compuesto extraído de esponjas marinas.

El laboratorio de Christopher Vanderwal, catedrático de Química y Ciencias Farmacéuticas de la UC Irvine, fue el responsable de sintetizarlo.

La autora principal del trabajo comenta que los productos naturales ofrecen ventajas sobre las moléculas sintéticas en el descubrimiento de fármacos, ya que “suelen ser químicamente novedosos y útiles para tratar dianas metabólicas complejas”.

Ejemplo de ello son la quinina y la artemisinina, que son de origen vegetal y siguen usándose contra la malaria.

Las esponjas marinas, son ricas fuentes de nuevos compuestos bioactivos y sirven de huésped a muchos microorganismos.

Sintetizan metabolitos secundarios complejos que presentan una amplia gama de actividades biológicas.

Respecto a los siguientes pasos, la investigadora refirió que están investigando para obtener “datos críticos sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de MED6-189 no solo para mejorar la dosificación, sino también la predictibilidad de la farmacocinética humana”.

Este fármaco experimental “es extremadamente potente, gracias a su modo de acción dual que impide que el patógeno desarrolle resistencia, pero el compuesto es complejo”.

Añade, “también estamos trabajando en el desarrollo de una síntesis rentable de MED6-189 para ayudar a los sistemas sanitarios a tratar las infecciones de malaria en los países en desarrollo”.

Fuentes:

Imagen: UNICEF https://data.unicef.org/topic/child-health/malaria/ Naciones Unidas https://news.un.org/es/story/2023/11/1526082 Agencia SINC https://www.agenciasinc.es/Noticias/Un-nuevo-farmaco-vence-multiples-resistencias-del-parasito-de-la-malaria Z. Chahine et al. “A kalihinol analogue disrupts apicoplast function and vesicular trafficking in P. falciparum malaria”. Science (2024).Ana Hernando

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