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27/05/2024

El análisis epigenómico y los factores de riesgo de ELA

Por Difusión DOCMED

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Investigadores del MIT, identificaron regiones genómicas con modificaciones químicas relacionadas con la progresión de la enfermedad.

En la mayoría de los pacientes, se desconoce exactamente qué causa la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad caracterizada por la degeneración de las neuronas motoras que afecta el control muscular y eventualmente conduce a la muerte.

En los estudios de células de casi 400 pacientes con ELA, se  identificaron ciertos genes que confieren un mayor riesgo de padecer la enfermedad, pero los científicos creen que hay muchos más factores de riesgo genéticos que aún deben descubrirse.

Una razón por la que estos factores han sido difíciles de encontrar es que algunos se encuentran en muy pocos pacientes, lo que dificulta seleccionarlos sin una muestra muy grande de ellos.

Además, parte del riesgo puede deberse a factores epigenómicos, más que a mutaciones en genes que codifican proteínas.

En colaboración con el consorcio Answer ALS, un equipo de investigadores del MIT ha analizado modificaciones epigenéticas (etiquetas que determinan qué genes se activan en una célula) en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (IPS) de 380 pacientes con ELA.

Este análisis reveló una fuerte señal diferencial asociada con un subtipo conocido de ELA y alrededor de 30 ubicaciones con modificaciones que parecen estar relacionadas con las tasas de progresión de la enfermedad en pacientes con ELA.

Los hallazgos ayudarán a los científicos a desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a pacientes con ciertos factores de riesgo genéticos.

«Si las causas fundamentales son diferentes para todas estas versiones diferentes de la enfermedad, los medicamentos serán muy diferentes y las señales en las células IPS serán muy distintas», dijo Ernest Fraenkel, profesor Grover M. Hermann de Ciencias y Tecnología de la Salud en Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y autor principal del estudio.

«Es posible que lleguemos a un punto, en aproximadamente una década. en el que ni siquiera pensemos en la ELA como una enfermedad, en la que haya medicamentos que traten tipos específicos de ELA que sólo funcionen para un grupo de pacientes y no para otro».

El postdoctorado del MIT Stanislav Tsitkov es el autor principal del artículo , que aparece hoy en Nature Communications .

Factores de riesgo

La ELA es una enfermedad rara que se estima que afecta a unas 30.000 personas en los Estados Unidos.

Uno de los desafíos al estudiar la enfermedad es que, si bien se cree que las variantes genéticas representan alrededor del 50 por ciento del riesgo de ELA y los factores ambientales constituyen el resto, la mayoría de las variantes que contribuyen a ese riesgo, no han sido identificadas.

Al igual que en la enfermedad de Alzheimer, puede haber una gran cantidad de variantes genéticas que pueden conferir riesgo, pero cada paciente individual puede tener solo una pequeña cantidad de ellas. Esto dificulta la identificación de los factores de riesgo a menos que los científicos tengan una población muy grande de pacientes para analizar.

“Como esperamos que la enfermedad sea heterogénea, es necesario tener un gran número de pacientes antes de poder detectar señales como ésta. Para poder clasificar realmente los subtipos de enfermedades, necesitaremos observar a mucha gente”, afirma Fraenkel.

Hace unos 10 años, el consorcio Answer ALS comenzó a recolectar una gran cantidad de muestras de pacientes, lo que podría permitir estudios a mayor escala que revelarían algunos de los impulsores genéticos de la enfermedad.

A partir de muestras de sangre, los investigadores pueden crear células madre pluripotentes inducidas y luego diferenciarse en neuronas motoras, las células más afectadas por la ELA.

Los investigadores se centraron en las modificaciones epigenómicas y utilizaron un método llamado ATAC-seq para medir la densidad de la cromatina en todo el genoma de cada célula. La cromatina es un complejo de ADN y proteínas que determina qué genes son accesibles para ser transcritos por la célula, dependiendo de qué tan densamente esté la cromatina.

En los datos recopilados y analizados durante varios años, los investigadores no encontraron ninguna señal global que diferenciara claramente a los 380 pacientes con ELA en su estudio de los 80 sujetos de control sanos.

Sin embargo, sí encontraron una fuerte señal diferencial asociada con un subtipo de ELA, caracterizado por una mutación genética en el gen C9orf72.

Además, identificaron alrededor de 30 regiones que se asociaron con tasas más lentas de progresión de la enfermedad en pacientes con ELA.

Muchas de estas regiones están ubicadas cerca de genes relacionados con la respuesta inflamatoria celular. Curiosamente, varios de los genes identificados también han sido implicados en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson.

“Se puede utilizar una pequeña cantidad de estas regiones epigenómicas y observar la intensidad de la señal allí, y predecir qué tan rápido progresará la enfermedad de alguien. Esto realmente, valida la hipótesis de que la epigenómica puede usarse como filtro para comprender mejor la contribución del genoma de una persona”, afirma Fraenkel.

“Al aprovechar la gran cantidad de muestras de participantes y los extensos datos recopilados por el Consorcio Answer ALS, estos estudios pudieron probar rigurosamente si los cambios observados podrían ser artefactos relacionados con las técnicas de recolección, almacenamiento, procesamiento y análisis de muestras, o verdaderamente un reflejo de una biología importante”, dijo Lyle Ostrow, profesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple, que no participó en el estudio.

Los investigadores, “Desarrollaron formas estándar de controlar estas variables para asegurarse de que los resultados se puedan comparar con precisión. Estos estudios son increíblemente importantes para acelerar el desarrollo de la terapia para la ELA, ya que permitirán analizar juntos los datos y las muestras recopilados de diferentes estudios”.

Medicamentos dirigidos

Los investigadores ahora esperan investigar más a fondo estas regiones genómicas y ver cómo podrían impulsar diferentes aspectos de la progresión de la ELA en diferentes subconjuntos de pacientes.

Esto podría ayudar a los científicos a desarrollar medicamentos que podrían funcionar en diferentes grupos de pacientes y ayudarlos a identificar cuales pacientes deberían ser elegidos para los ensayos clínicos de esos medicamentos, basándose en marcadores genéticos o epigenéticos.

El año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó un medicamento llamado tofersen, que puede usarse en pacientes con ELA con una mutación en un gen llamado SOD1.

Este medicamento es muy eficaz para esos pacientes, que constituyen aproximadamente el 1 por ciento de la población total de personas con ELA.

La esperanza de Fraenkel es que se puedan desarrollar y probar más medicamentos para personas con otros factores genéticos de ELA.

El equipo del MIT utiliza un enfoque llamado análisis del locus de rasgos cuantitativos (QTL) para identificar subgrupos de pacientes con ELA cuya enfermedad está impulsada por variantes genómicas específicas.

«Podemos integrar la genómica, la transcriptómica y la epigenómica, como una forma de encontrar subgrupos de pacientes con ELA que tengan firmas fenotípicas distintas de otros pacientes con ELA y controles sanos», dice Tsitkov. «Ya hemos encontrado algunos resultados potenciales en esa dirección».

Fuentes:

IMAGEN: https://sinapsismex.wordpress.com/2016/02/12/la-epigenetica-en-la-practica-medica/ Massachusetts Institute of Technology- https://news.mit.edu/2024/epigenomic-analysis-sheds-light-als-risk-factors-0502-Ana Trafton |

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