Para combatir el asma alérgico, que afecta a millones de personas en todo el mundo, los científicos del Inserm, el CNRS y la Universidad Toulouse III-Paul Sabatier en el laboratorio Infinity[1], el Instituto Pasteur y la empresa francesa NEOVACS están desarrollando y probando una nueva vacuna.
En su estudio anterior, los equipos habían demostrado que era eficaz para producir anticuerpos capaces de neutralizar las proteínas inmunitarias humanas que desempeñan un papel clave en el desencadenamiento del asma alérgico, las citocinas IL-4 e IL-13.
Los resultados, publicados en Allergy , allanan el camino para la organización de un ensayo clínico.
El asma alérgico, que representa el 50% de los casos de asma, se caracteriza por la inflamación de los bronquios y el malestar respiratorio causado por la inhalación de alérgenos, en la mayoría de los casos ácaros del polvo.
Esta exposición a los ácaros del polvo y otros alérgenos desencadena la sobreproducción de anticuerpos llamados inmunoglobulina E (IgE) y proteínas llamadas citocinas tipo 2 (en particular interleucina-4 (IL-4) e IL-13) en las vías respiratorias.
Este fenómeno conduce a una cascada de reacciones que resultan en hiperreactividad de las vías respiratorias, sobreproducción de moco y eosinofilia (cuando hay demasiados eosinófilos, un tipo de glóbulo blanco, en las vías respiratorias).
En la actualidad, los corticosteroides inhalados son el estándar de oro para controlar el asma.
Sin embargo, en el caso del asma alérgico grave, este tratamiento no siempre es suficiente.
Entonces se requieren tratamientos terapéuticos con anticuerpos monoclonales para dirigirse a las vías de IgE o IL-4 e IL-13.
Sin embargo, estos son muy costosos y requieren que los pacientes se inyecten durante años o incluso durante toda su vida.
Desde hace varios años, el director de investigación del Inserm, Laurent Reber, y sus colegas del laboratorio Infinity de Toulouse, junto con el equipo de Pierre Bruhns en el Instituto Pasteur, trabajan en colaboración con la empresa francesa NEOVACS para desarrollar una vacuna que abra nuevas vías terapéuticas para los pacientes con asma alérgico grave.
Una vacuna eficaz contra las citocinas humanas
En un estudio anterior, los investigadores habían demostrado la eficacia en ratones de una vacuna conjugada (2) llamada Kinoïde®.
Los resultados sugirieron que esta vacuna inducía la producción sostenida de anticuerpos dirigidos específicamente contra IL-4 e IL-13 murinas, así como una reducción de los síntomas del asma alérgico en estos animales.
A raíz de estos primeros datos alentadores y con el fin de prever ensayos clínicos en humanos, era necesario desarrollar una vacuna que también fuera capaz de neutralizar las citocinas humanas IL-4 e IL-13.
Para comprobar la eficacia de esta nueva vacuna, los científicos utilizaron esta vez un modelo de asma alérgica a los ácaros del polvo doméstico en ratones “humanizados”, cuyos genes que codifican las citocinas murinas IL-4 e IL-13 fueron reemplazados por los respectivos genes humanos.
Los resultados son también prometedores: la vacunación indujo una importante respuesta de anticuerpos, capaz de neutralizar las citocinas humanas IL-4 e IL-13, sin reducción de la eficacia de la vacuna, hasta tres meses después de la inyección (tiempo correspondiente a la duración total de este estudio).
También se observó un efecto significativo sobre los síntomas del asma: en los animales estudiados, la vacunación se asoció con una reducción de los niveles de IgE y eosinofilia, así como con una reducción de la producción de moco y de la hiperreactividad de las vías respiratorias.
“ Este estudio aporta una prueba de concepto de la eficacia de la vacuna para neutralizar las proteínas humanas que desempeñan un papel clave en el asma alérgica, acercándola a su prueba en humanos.Actualmente están en conversaciones con los distintos socios del proyecto sobre la puesta en marcha de estos ensayos clínicos ”, concluye Reber.
“ La vacunación contra el asma alérgico representa la esperanza de un tratamiento a largo plazo para esta enfermedad crónica y la perspectiva de reducir los síntomas de la alergia relacionados con otros factores, ya que esta vacuna se dirige a las moléculas implicadas en diferentes alergias”, señala Pierre Bruhns, jefe de la unidad de Anticuerpos en Terapia y Patología del Instituto Pasteur.
Mecanismo de acción
Kinoïde® utiliza una tecnología que combina las citocinas recombinantes IL-4 e IL-13 con una proteína transportadora llamada CRM197 (la forma mutada no patógena de la toxina de la difteria, utilizada en muchas vacunas conjugadas).
Esta proteína es altamente inmunogénica, es decir, capaz de provocar una importante respuesta inmunitaria.
Cuando se expone al CRM197 contenido en la vacuna, el sistema inmunitario comienza a producir anticuerpos dirigidos no sólo contra esta proteína, sino también contra las citocinas IL-4 e IL-13.
Esto ayuda a controlar la sobreproducción de estas proteínas, que son claves en el asma alérgico y, de forma más general, en cualquier reacción alérgica.
Además del asma alérgica, la IL-4 y la IL-13 están implicadas en muchas otras afecciones alérgicas, como la dermatitis atópica y la alergia alimentaria.
Los estudios preclínicos en curso en los laboratorios de los distintos socios tienen como objetivo demostrar que esta vacuna también puede inducir una respuesta protectora contra estas importantes alergias.
La empresa NEOVAC está desarrollando productos utilizando su tecnología Kinoid mediante el uso de diferentes autoantígenos, que provocan enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
Como se dijera , los Kinoids® se obtienen combinando la citoquina objetivo con una proteína portadora, lo que la hace inmunogénica.
En el lupus, los cinoides producen anticuerpos contra la citocina interferón alfa (IFNα).
Su producto más avanzado, IFNα Kinoide®, ha completado los ensayos clínicos de Fase IIb.
