Un reciente estudio demuestra que es posible generar células CAR-T, in vivo, directamente en el organismo, abriendo el camino a mejores tratamientos para el cáncer y enfermedades autoinmunes.
Antecedentes
Desde hace unas décadas, la idea de entrenar al sistema inmunitario para combatir el cáncer ha transformado la forma de tratar muchos cánceres.
Gracias a la inmunoterapia celular, muchos pacientes con leucemias o linfomas refractarios han encontrado nuevas oportunidades de tratamiento.
Entre las estrategias más destacadas se encuentran las terapias CAR-T, basadas en “reprogramar” a los linfocitos T para detectar y eliminar células tumorales.
Aunque el concepto de “linfocitos programados contra el cáncer” es simple, el proceso de obtenerlos no es sencillo.
Actualmente, la mayoría de las terapias CAR-T requieren extraer las células T del propio paciente, modificarlas genéticamente en el laboratorio para incorporar un receptor deseado (que reconozca específicamente a las células a destruir), expandirlas en cultivo y, finalmente, volverlas a introducir en el organismo. Como un traje a medida.
Cada paso implica tiempo, recursos y una infraestructura especializada. Por esta razón, aunque las terapias CAR-T han demostrado resultados clínicos notables, su aplicación sigue estando limitada a centros de referencia y a un reducido número de pacientes.
Desafío
Si en lugar de preparar los linfocitos T en un laboratorio externo, se los pudiera reprogramar directamente dentro del cuerpo, el escenario cambiaría completamente. Esta es la premisa del trabajo liderado por un equipo de investigadores de la empresa Capstan Therapeutics, recientemente publicado en Science.
Utilizando una tecnología basada en nanopartículas lipídicas dirigidas cargadas con ARN mensajero (como las conocidas vacunas para COVID-19), los investigadores han conseguido generar células CAR-T dentro del propio organismo en modelos preclínicos.
Mejorando las terapias CAR-T
Actualmente, existen diversas terapias CAR-T aprobadas por la FDA para ciertos tipos de cáncer.
Además, numerosos ensayos clínicos están explorando este tipo de terapia en diferentes tipos de cáncer y en otras enfermedades autoinmunes como el lupus o la miastenia gravis.
Limitaciones y desventajas de CAR-T
Las limitaciones de las terapias CAR-T impiden su utilización a mayor escala.
A la complejidad de obtener y modificar las células en centros especializados, se añaden otras desventajas.
En primer lugar, muchos pacientes deben recibir un tratamiento previo de condicionamiento antes de la infusión de las CAR-T para preparar su sistema inmunitario. Este paso, que debilita el sistema inmunitario, puede generar toxicidades añadidas y limita la indicación en pacientes con estados de salud comprometidos.
A esto se suma el posible riesgo de efectos adversos a largo plazo relacionados con el uso de vectores virales que integran el ADN en el genoma de las células receptoras.
Superando la limitaciones
Para superarlas el equipo de Capstan Therapeutics ha planteado un giro de guión: modificar las células en el propio organismo.
Con este planteamiento los investigadores desarrollaron un sistema de nanopartículas lipídicas (CPTX2309) dirigidas, que actúan de medio de transporte para hacer llegar a las células T el material genético necesario para convertirlas en células CAR-T.
Las nanopartículas están diseñadas con una alta especificidad por las células T, con el fin de que no terminen en otras células o se acumulen en el hígado como ocurre con las nanopartículas tradicionales.
Esto se ha conseguido, por una parte, gracias a un lípido desarrollado específicamente para estas nanopartículas.
Y por otra parte a que también incorporan anticuerpos dirigidos a moléculas presentes en los linfocitos T. Además, el diseño del ARN mensajero también fue optimizado para mejorar la expresión del receptor CAR en las células T.
Producir linfocitos modificados en el propio organismo
Los experimentos preclínicos demostraron que el sistema de nanopartículas lipídicas dirigido permite modificar de forma preferente las células T CD8+, tanto en ratones como en modelos de ratón humanizados y en primates no humanos.
Estas células, una vez reprogramadas in vivo, expresaron el receptor CAR de forma transitoria y conservaron todas las funciones necesarias para ejercer su acción terapéutica: reconocimiento del antígeno, proliferación, secreción de citoquinas y eliminación específica de células B o células tumorales, según el modelo utilizado.
En los modelos de leucemia en ratones humanizados, varias dosis del tratamiento llevaron a una eliminación casi completa de las células tumorales.
En los estudios con muestras de pacientes con enfermedades autoinmunes, las células T modificadas in vitro también fueron capaces de destruir sus propias células B patológicas.
Además, en primates tratados con una versión adaptada del CAR para reconocer el CD20 (ya que el anti-CD19 humano no funciona en monos), se observó una eliminación profunda y transitoria de células B, seguida de una repoblación con células B de tipo naïve, lo que sugiere un posible reinicio del sistema inmunitario.
Este resultado es especialmente relevante para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, ya que podría ofrecer una forma de eliminar selectivamente las células B autorreactivas sin necesidad de una inmunosupresión crónica.
Por otra parte, el uso de ARN mensajero, en lugar de vectores virales integradores, evita la modificación permanente del genoma celular, lo que reduce el riesgo de efectos adversos a largo plazo como la aparición de neoplasias secundarias.
Esta cuestión es importante porque existe un pequeño riesgo a desarrollar otro cáncer tras una terapia CAR-T.
La terapia CAR-T in vivo sería más accesible
Las terapias CAR-T ex vivo han demostrado ser una herramienta potente para tratar cánceres hematológicos resistentes y, más recientemente, enfermedades autoinmunes graves. Sin embargo, presentan diferentes obstáculos para su aplicación a gran escala.
La estrategia desarrollada por el equipo de Capstan Therapeutics representa una novedad de gran interés que podría permitir tratamientos más rápidos y seguros, sin necesidad de modificar genéticamente las células de forma permanente.
Tras los resultados preclínicos positivos en modelos de cáncer y enfermedades autoinmunes, ya se ha iniciado un ensayo clínico en fase I para evaluar esta tecnología.
El propósito principal de esta fase es identificar una o varias dosis farmacológicamente activas que puedan ser evaluadas posteriormente en pacientes con enfermedades autoinmunes.
Ensayo clínico
Se está llevando a cabo en Australia el primer ensayo clínico en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad farmacodinámica de CPTX2309 en voluntarios sanos.
“Con CPTX2309, nuestro objetivo terapéutico es lograr un restablecimiento inmunitario mediante una depleción rápida y profunda de células B mediante una tecnología CAR-T in vivo transitoria, ajustable y completamente lista para usar ”, afirmó el Dr. Ramin Farzaneh-Far, director médico de Capstan.
El objetivo de este ensayo es determinar una dosis (o dosis) farmacológicamente activa que pueda avanzarse a estudios de Fase 2 para tratar a pacientes con enfermedades autoinmunes
Paralelamente, la adquisición de Capstan Therapeutics por parte de la farmacéutica AbbVie refuerza el interés clínico e industrial por esta plataforma, y podría facilitar su desarrollo y aplicación en un contexto terapéutico más amplio.
